游戏宗旨

毕井泉在CFDA全国局长会上关于仿制药一致性评价的发言中提到：“仿制药一致性评价是推进供给侧结构性改革的重大举措。产品质量是供给侧问题，是如何更好满足市场需求的问题，也是结构性问题。仿制药质量提高了，临床上实现与原研药相互替代，就能够推动药品生产领域的结构性变革，改变现在原研药在有的大医院药品销售占比达到80%的局面，有利于降低医药总费用支出，有利于淘汰落后产能，提高国产仿制药竞争力。”国家局的意思已经很明确，一致性评价的目的就是：淘汰过度文号，优化资源配给，淘汰过度产能。简单地说就是大部分文号要被淘汰，优胜劣汰的游戏开始了。

游戏规则

化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。对其他已批准上市的药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

过关奖励

通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。

火力支援

9月份，北京市科委发布《市科委关于征集仿制药一致性评价科研项目的通知》，对于《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》(食品药品监管总局公告2016年第106号)中的品种，北京科委另有支援：开展体外一致性评价研究的品种拟支持科技经费100-200万元，开展BE试验的品种拟支持科技经费200-300万元。按期完成体外一致性评价研究的品种可协助对接临床药理基地，加快开展BE试验，并对其BE试验优先滚动支持。

如何赢得游戏

第一步，智商考验

既然国家是要淘汰产能，淘汰过度文号，那么意思很明确——绝大部分产品要被淘汰。对于某个企业来说，想让所有产品都通过一致性评价基本没有可能，也没有必要。一是时间不够，二是资金问题，三是临床资源的问题，四是技术和法规门槛。所以企业在众多的问题面前只能推部分产品进行一致性评价。那么问题就来了，该如何选择品种呢？这就是一个与智商挂钩的问题，本人就此提以下几点看法：

一、无法规争议的品种

看的市场，对于市场容量在5亿以上品种，而且没有法规争议的品种，什么都别管，能做就赶快做吧。目前卖得不好没有关系，因为一致性评价本身就是一个洗牌的过程，首家是可以优先招标的，可以迅速占领市场；

看公司的专长，对于5亿以下，1亿以上的品种，而且没有法规争议的品种，企业应考虑公司在该适应症领域是否具有能强大的销售管线，是否具有其它同领域品种，再进行一致性评价。如果只是孤品，又没有销售管线的，能放弃就放弃吧，因为一旦进入一致性评价的游戏，博弈就开始了，而且投入并不一定有回报。据蒲公英曝光的小道消息某家较有实力的检测机构，完成8个项目的BE预试验检测，研究结果表明无一等效！其中包含BCS1类，如苯磺酸氨氯地平。

二、存在法规争议的品种，对于一些改剂型和改规格的品种，往往有法规争议，选择参比是一大难题，去找国家局老师咨询，老师们也给不出一个明确的结果，我们该怎么办？笔者给你点建议：

• 对于市场占有率高，属于公司专长领域，且市场容量超过1个亿的品种，没有任何商量，赶快提升标准，做有效性吧，不要再争议了，时间一分一秒过去，等争论有结果的时候黄花菜都凉了；

• 对于年净利润低于100万，市场容量低于1个亿的品种，直接放弃吧，观望的必要都不用。做晚了，可能抢不到优势，做得早法规不明确可能又白搞。即便前期一切顺利，一次通过BE也要花个500-600万，产品上市后要五六年才能回本，如果产品在10年内被淘汰，嘿嘿，那就是白忙活了；

• 对于净利润大于100万，市场容量不超过一个亿的品种，建议仔细考量，优先推优势品种。一般厂家都有数个，甚至数十个品种需一致性评价，按照公司的战略、经济能力、技术问题排队吧。

三、参比制剂选择，一致性评价的第一步是选择参比制剂，那么问题又来了，有的产品是改剂型或改规格的，或者原研已经退市，如不愿意做有效性研究，第二个卡壳点有来了——参比制剂的选择！在此本人就引用雷诺岛的文章，以氯氮平为例简要说明。

氯氮平原研公司诺华在美国、欧盟和日本等主流国家上市的氯氮平片的规格仅25和100mg，而国内企业规格主要是25和50mg。根据《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》，25mg氯氮平片的参比制剂可选择诺华在美国上市的Clozaril作为参比制剂。然而，因诺华尚无50mg规格，也即50mg无原研参比制剂。那50mg如何进行一致性评价呢？这个问题估计对即将开展一致性评价的企业颇为头疼啦。想想有啥策略呢？我想可供选择的方案无非有以下几种：

1.尽管明知道50mg无原研参比制剂，但还是任意选择一个在欧、美等国家获批上市的仿制药公司生产的50mg作为参比制剂备案去吧，些许能获得批复呢。若果真能获得批复，行动起来，赶紧启动开展一致性评价工作吧。不过，未获得批复也没有关系，别耽搁时间赶紧进入下一环节吧。

2.放弃50mg吧，单推25mg。这个方案好像不是最佳哟，患者用药不方便，依从性难以实现。从氯氮平片的说明书可知，氯氮平每日给药2-3次，日常用治疗量一日200-400mg，高量可达一日600mg。维持量为一日100-200mg。若仅推25mg的话，患者每天服药的粒数大幅度增加。

3.放弃50mg，重新开发100mg规格的划横片。选择与原研公司在欧、美、日国家上市的规格保持一致！这好像更符合当下行业行情。呵呵，做出这样的选择谈何容易？！毕竟，50mg已应用临床多年，怎么能说放弃就放弃呢？！再说，患者要接受100mg也需要个过程呢。

4.在现有25和50mg的基础上，另增加开发100mg规格，以100mg完成生物等效性试验，争取25和50mg豁免BE试验。以后临床上同推3个规格，对患者的临床用药应该会有更有利吧。不过，笔者认为豁免BE的门槛高，等比例放大且溶出一致不容易做到。

5.根据最近颁布的《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》（征求意见稿）中明确提到：改规格药品系指该规格在欧盟、美国或日本均未获准上市或虽获准上市但无法确定同规格参比制剂的药品。没事，好好研究下该征求意见稿吧。看看如何操作是好？！首先论证50mg的科学性和合理性吧。若能确保50mg的科学性和合理性，那就开展一致性评价吧，进行药学研究时与参比制剂进行对比试验，然后确定是否满足可选择原研产品其他规格为参比制剂，以相同给药剂量进行BE试验。若BE等效，50mg顺利通过一致性评价。若不能满足可选择原研产品其他规格为参比制剂的条件，对不起，建议采用临床试验进行评价。

第二步、技术考验，本人有过三四种的技术卡壳经历，简要地跟大家分享。

举例一，产品是一个缓释片，公司做了好几年了，制剂负责人也换了好几人，到我这把溶出曲线全都对上了，能不能过BE还无从得知。好不容易涨了把脸，还没来得及大吹一番，噩耗就传来了，合成无法把其中的几个基因毒杂质去掉，项目终止！

举例二，产品是一种拉唑类肠溶片，原研的品买来了，原料也合格了。原研一测溶出就疯了——原研的片芯是典型的崩解型片，肠溶膜一破，立马崩解，API立即溶出。在PH6.8溶出介质中，有的片20min崩解，也的片在到120min还完好无损，根本无法对溶出曲线，溶出方法就出现了卡壳。不但如此，包衣膜对API的溶出测定有干扰，用紫外测到的溶出量140%多，用液相法吧，API降解非常厉害，最高溶出量才能测到百分之十几。最后项目也不了了之了；

举例三、同事的一个缓释片，BCS分类中的高溶低渗的产品，嘿嘿6个小时的缓释而已，无PH依赖，对曲线还是非常不错的，可是一听到某个公司在申报该产品时做了10余遍BE才过，嘿嘿，老板主动放弃了；

举例四、高变异品种，比如氯吡格雷，IVIVC相关性太差，做你的BE去吧，搞个100例受试者的BE，嘿嘿，砸钱去吧。

第三步、财力考验

一个一致性评价一般花费是400-500万，参比制剂昂贵的，高变异品种可能要花到500-700万，做临床有效性的品种，一般在700-1000万，这些估算都是以一次通过BE或验证性临床为前提，如果二次BE、三次BE，那烧钱就海了。一般厂家往往不止有一个品种，有的厂家品种多达数十个，一年甚至几年的利润都不够一致性评价的试验费。有的厂家还没有能力进行技术评估，药学部分实验还要外包，如果被CRO再下几个坑，赔了夫人又折兵的可能是大大滴！

综合上述，一致性评级最拼的是策略，是一个考验智商的游戏，速速决断是明智之举，观望永远都是下策。除此以外，一致性评价是从原料源头开始进行评价，杂质谱对比，溶出曲线比对，稳定性研究等等，没有扎实的技术功底，卡壳的事再所难免。现在国家对工艺的要求是越来越高了，加上临床自查，想要蒙混过关，基本没有可能。对于很多品种，做到体外相似就已经难度重重，而体内相关性还不好，上三五次BE也不无可能，一下成本已经上千万了。如果一致性评价的品种超过10个，最低也要5000万的试验成本，一年甚至几年的利润基本泡汤了，中小型药企真实进退两难啊。不过毕井泉讲话也说了，国家要推行上市许可人制度了，没有批文的厂家可以代工，不过这是不是一个出路，大家仁者见仁智者见智地分析去吧。