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工艺研发策略----工艺放大的研发与准备(二)
浏览次数:1613次 更新时间:2017-02-13

工艺研发策略----工艺放大的研发与准备(二)

原创 2017-01-09 亢鹏 E药研发

    

        在第一个小结中主要说的是工艺放大的时候一般要遵循的几个原则, 也提到专业人员和良好的设备是实验室解决放大问题的关键,小试时解决反应中的问题要比放大时再去解决压力要小得多。从实验室到工艺放大,凡事只要认为出错就一定会出错,在放大反应中也是如此。比如:由于在工艺开发过程中,要对工艺过程进行精细的控制,非常规造作经常发生。试剂加料速度过快、温度、pH会发生改变,因而在投料的过程中可能会用到流量计、控制阀,尤其一些特殊的反应,反应过程会释放出大量的热(比如还原反应,硝化反应等),由于反应釜的体积较大,反应过成中搅拌不均匀会造成局部过热,所以在实验室工艺开发的过称重在挑战性实验,找出问题所在并最终解决该问题。

放大反应中往往需要延长工艺操作的时间,这与小试的操作时间有关系,转移大量的溶剂和固体原料需要更多的时间。热传递的速率与反应釜的(表面积/体积)成正比。所以越大的反应釜需要越多的时间来达到反应的温度。大多数反应釜是圆柱形的,其表面积与半径成正比,而体积与半径的平方成反比。这最终会导致放大操作时间延长。

若反应的收率低或反应的速率慢,延长反应时间往往会使副产物增加。例如:在酯化反应中,酯化反应靠羧酸的催化,而通过共沸去水可以加速反应的进行,因为酸浓度的增加会有利于反应速率的进行。延长反应时间,产品可能会被高浓度的杂质所污染,从而导致结晶速度比预期的要慢,当操作时间过量的延长,也有可能导致热力稳定的非预料异构体产生。

在放大反应中第三个问题是混合困难。彻底均匀的混合不是一瞬间的事情。将原料头伏反应釜中会产生集中混合或径相分散,如果搅拌不均匀,使得反应物的局部浓度过高,从而造成局部反应速率过快,放热较快,从而导致局部温度过高,这种往往会导致副产物的增加。在后处理和分离的过程中要特别注意非均相情况,如果搅拌不充分,就难讲杂质从一相萃取到另一相中。萃取后反应釜内的残留物可能会污染到产品,在处理时间不够可能导致两相不能完全分离,从而导致乳化现象,产品会被乳液污染。看不见的洗涤液可能悬浮在萃取相中,造成污染。





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